Комплексное исследование недостаточности протеина С, протеина S и антитромбина III при тромбофилии (экзоны 2, 7 гена SERPINC1, экзоны 11, 12 гена PROS1, экзоны 3, 7 гена PROC)

Протеин С, протеин S и антитромбин III ─ это естественные антикоагулянты, предотвращающие избыточное тромбообразование. Наследственный дефицит этих факторов может приводить к развитию склонности к тромбообразованию (тромбофилии) и тромбозам. Врождённый дефицит протеина С, протеина S или антитромбина III выявляется в 15 % случаев необъяснимых спонтанных и рецидивирующих тромбозов глубоких вен у пациентов молодого и среднего возраста. Протеин С является одним из наиболее важных факторов противосвертывающей системы крови. Он находится в постоянной циркуляции в крови в неактивном состоянии, его активация происходит при взаимодействии с тромбомодулином на поверхности неповрежденных эндотелиальных клеток и тромбоцитов. При этом протеин С превращается в активированный протеин С (АРС), который является мощным антикоагулянтом: он расщепляет и инактивирует факторы свертывания Vа и VIIIа.

Таким образом, в норме протеин С препятствует образованию тромбов. Протеин С кодируется геном PROC, описано более 270 патогенных вариантов в данном гене, которые наследуются по аутосомно-доминантному типу и приводят либо к снижению количества АРС (I тип), либо к снижению активности АРС (II тип). Частота встречаемости дефицита протеина С приблизительно 1 случай на 200-500 человек, клинически проявляется у 1 из 20 000 человек. Врожденный дефицит протеина С связывают с рецидивирующими тромбозами. Содержание протеина C у гетерозиготных носителей составляет 30–60% от нормального. При гетерозиготной форме дефицита протеина С риск развития венозных тромбозов увеличивается в 7 раз. Симптомы гетерозиготного носительства появляются, как правило, после полового созревания. Наследственный дефицит протеина C диагностируют у 10% больных c ТЭЛА и тромбозами глубоких вен. Частота тромбозов во время беременности при дефиците протеина C составляет 7%, а в послеродовом периоде — 19%.

Протеин S также относится к естественным антикоагулянтам. Он циркулирует в крови в двух формах: свободной (около 40% от общего количества) и в комплексе с регуляторным белком системы комплемента (C4b-binding Protein, С4bBP) – около 60%. Доли свободной и связанной форм протеина S регулируются количеством С4bBP. Противосвертывающей активностью обладает только свободный протеин S. Он ускоряет разрушение протеином С активированных V и VIII факторов свертывания, тем самым приводя к угнетению тромбообразования. Протеин S кодируется геном PROS1, описано более 200 патогенных вариантов PROS1, которые проявляются в трех формах дефицита протеина S: тип I (пониженный уровень протеина S), тип II (низкая активность протеина S) и тип III (низкий уровень свободного протеина S вследствие повышенного связывания с С4 компонентом комплемента). Недостаточность протеина S наследуется аутосомно-доминантно и является редким заболеванием. Наследственный дефицит протеина S встречается у 0,7% популяции. Гетерозиготный дефицит протеина S в 10 раз увеличивает риск возникновения венозных тромбозов. У 50% таких носителей тромботические проявления обнаруживают к 25-летнему возрасту.

Антитромбин III (АТ III) - плазменный гликопротеин, естественный антикоагулянт. Главная функция антитромбина III — инактивация ряда основных факторов свертывания, в том числе тромбина – фактора II (АТ III обеспечивает 75-90 % антитромбиновой активности плазмы крови), а также факторов Xa, IXa и XIa. Таким образом снижается риск тромбообразования. АТ III кодируется геном SERPINC1, в настоящее время известно более 200 различных патогенных вариантов в данном гене, приводящих к развитию тромбофилии. Частота распространения наследственного дефицита АТ-III составляет 0,4% популяции, а у пациентов с тромбозом в анамнезе - 1 случай на 20 человек. У пациентов с дефицитом АТ III уровень этого белка обычно составляет 40–60 % от нормы, но возможно и более выраженное его снижение. У пациентов с дефицитом АТ III 70 % эпизодов венозных тромбозов и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА) происходит в возрасте до 50 лет, однако эти проявления редко встречаются до наступления половой зрелости. Частота развития тромбозов во время беременности и в послеродовом периоде при дефиците антитромбина составляет 18 и 33% соответственно.