Молекулярно-генетическая диагностика дефицита лизосомной кислой липазы (ген LIPA)

Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит наличие патогенных вариантов в гене LIPA, кодирующего лизосомную кислую липазу (ЛКЛ), что приводит к нарушению деградации и внутрилизосомному накоплению триглицеридов и эфиров холестерина с развитием дислипидемии и накоплению сложных эфиров холестерина и триглицеридов в печени, селезенке, стенках кровеносных сосудов и других тканях.

Частота ДЛКЛ в Европе составляет 1:40000 – 1:300000. В России она предположительно составляет от 1:150 000 до 1:100 000. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Пациенты с ДЛКЛ являются, как правило, либо гомозиготами, либо компаунд-гетерозиготами по патогенным вариантам гена LIPA. Наиболее тяжелые аберрации, такие как нонсенс-варианты, перестройки гена, варианты со сдвигом рамки считывания, как правило, выявляют при тяжелых формах заболевания.

ЛКЛ играет ключевую роль в метаболизме липидов, осуществляя гидролиз эфиров холестерина и триглицеридов в лизосомах до свободного холестерина и жирных кислот. В условиях сниженной активности ЛКЛ или ее полного отсутствия, эфиры холестерина и триглицериды не метаболизируются и накапливаются в лизосомах, свободный холестерин и жирные кислоты в клетке не образуются. Накопление эфиров холестерина и триглицеридов в печени, селезенке и других органах сопровождается дислипидемией с повышенным уровнем общего холестерина в сыворотке крови, высоким уровнем холестерина ЛПНП, низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также возможным повышением уровня триглицеридов. У большинства больных выявляют повышение уровня основного аполипопротеина ЛПНП - апо В. Почти всегда выявляется повышение трансаминаз (АЛТ, АСТ).

Глубокий дефицит фермента (болезнь Вольмана) проявляется в первые месяцы жизни диспептическими нарушениями в виде рвоты и диареи, отсутствием прибавки в весе, гепатоспленомегалией, наличием кальцинатов в надпочечниках; при отсутствии ферментозаместительной терапии дети погибают в течение первых 6 мес. Частичный дефицит лизосомной кислой липазы проявляется в более старшем возрасте (от 1 месяца до 8,5 лет жизни) и называется болезнью накопления эфиров холестерина. Ее клинические проявления включают гепатоспленомегалию, повышение трансаминаз, гиперхолестеринемию и, в некоторых случаях, гипертриглицеридемию. При подтверждении диагноза дефицита лизосомной кислой липазы всем пациентам независимо от возраста показана пожизненная заместительная ферментная терапия рекомбинантной лизосомной кислой липазой.