Молекулярно-генетическое исследование при семейной гиперхолестеринемии (экзон 26 гена APOB)

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) является самым распространённым генетическим метаболическим заболеванием и характеризуется аномальным повышенным уровнем общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в сыворотке крови при нормальном уровне триглицеридов, что приводит к раннему развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт, инсульт), а также высокому риску преждевременной смерти. СГХС характеризуется повышением общего холестерина > 7,5 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4,9 ммоль/л у взрослых; общего холестерина > 6,7 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4,0 ммоль/л у детей.

Развитие СГХС обусловлено наличием патогенных вариантов в генах, участвующих в метаболизме липопротеинов, что приводит к недостаточному захвату ЛПНП из кровотока, либо повышению деградации ЛПНП-рецептора. СГХС - преимущественно моногенное заболевание с преобладающим аутосомно-доминантным типом наследования (риск передачи патогенного варианта ребенку 50%, в связи с чем необходимо проводить семейное обследование). Моногенная форма определяет до 60% случаев СГХС, но могут быть также полигенные и генотип-негативные формы. Согласно международным данным и клиническим рекомендациям МЗ РФ, в 85-90% случаев определяется патогенные варианты в гене рецептора ЛПНП (LDLR), в 5-10% - в гене APOB, менее 5% - в гене PCSK9, менее чем в 1% - в гене LDLRAP1.

Патогенные варианты в гене APOB100 являются второй по распространенности причиной СГХС. APOB100 входит в состав ЛПНП и ответственен за связывание ЛПНП с ЛНП-рецептором. Большинство патогенных вариантов APOB являются аберрациями в рецептор-связывающем домене APOB100. Наиболее распространенный вариант в европейской популяции — замена аминокислоты аргинин на глутамин в положении 3527 (p.Arg3527Gln). Измененный APOB100 снижает аффинность ЛНП-рецептора к ЛПНП крови, что приводит к недостаточной их утилизации и повышенному отложению в тканях и сосудах. APOB-ассоциированная СГХС характеризуется развитием ранних (до 55 лет у мужчин, до 60 лет у женщин) сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза: стенокардии, инфаркта миокарда, атеросклероза сосудов нижних конечностей и брахиоцефальных артерий. При осмотре в 20-30% случаев можно выявить сухожильные ксантомы, ксантелазмы и липоидную дугу роговицы (имеет диагностическое значение, если выявляется до 45 лет).

Данное исследование позволяет идентифицировать наиболее распространенные патогенные варианты в 26 экзоне гена APOB. Исследование показано при отсутствии аберраций в гене LDLR.