Молекулярно-генетическое исследование при семейной гиперхолестеринемии (экзоны 2-6, 8-10,13-14 гена LDLR)

Семейная гиперхолестеринемия (СГХС) является самым распространённым генетическим метаболическим заболеванием и характеризуется аномальным повышенным уровнем общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в сыворотке крови при нормальном уровне триглицеридов, что приводит к раннему развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт, инсульт), а также высокому риску преждевременной смерти. СГХС характеризуется повышением общего холестерина > 7,5 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4,9 ммоль/л у взрослых; общего холестерина > 6,7 ммоль/л или ХС-ЛПНП > 4,0 ммоль/л у детей.

Развитие СГХС обусловлено наличием патогенных вариантов в генах, участвующих в метаболизме липопротеинов, что приводит к недостаточному захвату ЛПНП из кровотока, либо повышению деградации ЛПНП-рецептора. СГХС - преимущественно моногенное заболевание с преобладающим аутосомно-доминантным типом наследования (риск передачи патогенного варианта ребенку 50%, в связи с чем необходимо проводить семейное обследование). Моногенная форма определяет до 60% случаев СГХС, но могут быть также полигенные и генотип-негативные формы. Согласно международным данным и клиническим рекомендациям МЗ РФ, в 85-90% случаев определяется патогенные варианты в гене рецептора ЛПНП (LDLR), в 5-10% - в гене APOB, менее 5% - в гене PCSK9, менее чем в 1% - в гене LDLRAP1.

Ген LDLR кодирует рецептор ЛПНП, который располагается главным образом на поверхности гепатоцитов и играет ключевую роль в связывании и элиминации ЛПНП из кровотока. На сегодняшний день известно более 1600 патогенных вариантов LDLR, способных нарушить функцию ЛПНП-рецептора. Чаще всего аберрации возникают в 4 и 9 экзонах гена LDLR. Появление патогенных вариантов в гене LDLR приводит к значительному увеличению концентрации холестерина за счет повышения циркулирующих ЛПНП.

Данное исследование направлено на расширенный поиск патогенных вариантов в экзонах 2-6, 8-10, 13-14 гена LDLR. При отрицательном результате исследования рекомендуется выполнить исследование на поиск патогенных вариантов в генах APOB и PCSK9. Также возможно выполнение полногенного NGS анализа (гены LDLR, APOB, PSCK9, LDLRAP1).