Молекулярно-генетическое исследование транслокаций гена ALK (Немелкоклеточный рак легкого)

Определение транслокации гена ALK рекомендовано всем пациентам с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого для определения показаний к назначению таргетной терапии тирозинкиназными ингибиторами ALK. Перестройка гена ALK представляет собой внутрихромосомную инверсию в коротком плече 2-й хромосомы (2p), приводящую в 95% случаев к образованию химерного онкогена EML4-ALK. В редких случаях (5%) транслокация возникает с участием других генов. Хромосомные перестройки с участием гена ALK обнаруживаются примерно в 5% случаев немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). ALK является рецептором-тирозинкиназы из семейства инсулин-зависимых рецепторов и передает сигналы через внутриклеточные сигнальные механизмы. Онкогенный белок слияния EML4-ALK имеет конституционально активированный киназный домен. ALK попадает под влияние регулирующих последовательностей EML4, переходит в постоянно активное состояние, становится независимым от своих лигандов и передает сигнал, нарушая нормальную дифференцировку и апоптоз клетки.

НМРЛ с транслокацией EML4-ALK обладает типичными характеристиками: отсутствие курения в анамнезе (67%), молодой возраст, гистологически представлен ацинарной аденокарциномой (более 94%), как правило, характерно отсутствие конкурирующих мутаций (EGFR, KRAS, BRAF, PIK3CA). Вместе с тем, они могут и не иметь перечисленных выше характеристик.

Всем пациентам с местно-распространенным и метастатическим неплоскоклеточным НМРЛ рекомендовано определение наличия транслокации ALK для возможности назначения таргетной терапии. Пациенты с перестройкой ALK демонстрируют высокую частоту ответа на терапию ингибиторами тирозинкиназы ALK (кризотиниб, алектиниб и др.). Причиной снижения эффективности терапии может стать появление вторичных мутаций в гене ALK (механизм приобретенной резистентности) или наличие сопутствующих активирующих аберраций.